Alterung rückgängig machen

DC In letzter Zeit ist das Interesse an regenerativer Medizin gestiegen – Stammzellen, Gentherapie, Gentechnik. Ist das von der alternden Generation der „Baby-Boomer“ inspiriert? Diese Altersgruppe hat ja eine Menge Geld und Einfluss.

MF Vielleicht – andererseits ist Altern nichts Neues. Es war schon immer so, dass Menschen alt wurden, dass sie Alzheimer, Arthritis und Osteoporose bekamen; allerdings gab es vor tausend Jahren nicht viele von ihnen. Es gab immer Leute, die hundert wurden, aber jetzt sind es mehr; deshalb sind Alterskrankheiten ein drängenderes Problem.

In den 1950er-Jahren grassierte in den USA die Kinderlähmung, in Großbritannien und vielen anderen Regionen der Erde dagegen weit weniger. Dass dies in einem sehr entwickelten Land mit einer Menge Geld geschah, machte es zu einer unglaublich dringenden Angelegenheit. So kamen hier „March of Dimes“ und die Entwicklung des Impfstoffs gegen Polio, mit dem diese Krankheit ausgemerzt wurde.

Ich habe Projektionen für Polio-Reha in den 1950er-Jahren gefunden – Pflege, Beinorthesen, eiserne Lungen –, nach denen die Kosten im Jahr 2000 so hoch sein sollten wie das Bruttosozialprodukt der USA. Dazu ist es nicht gekommen. Heute machen wir uns die gleichen Sorgen wegen der Alzheimerschen Krankheit. Und ich meine, auch dazu wird es nicht kommen, aber nur, wenn wir Fortschritte machen.

DC Die Theorien zur Lebensdauer haben sich gewaltig verschoben – von der Vorstellung unsterblicher Zellen zu den aktuellen Modellen des Verschleißes, der die Alterung bewirkt. Ich glaube, Ihre Sicht ist, dass es einen Kampf zwischen degenerativen und regenerativen Prozessen gibt, und dass Alterung der Prozess ist, diesen Kampf zu verlieren.

MF Das stimmt im Wesentlichen, aber manche Leute sagen, Alterung sei nur eine Sache der Entropie – nur Verschleiß, was eine Vereinfachung ist. Man müsste erklären, warum Hunde siebenmal so viel Entropie haben wie wir. Altern ist nicht nur Entropie; es ist Entropie gegenüber Erhaltung. Es ist der Saldo aus beidem. Das ist sehr einleuchtend. Es erklärt tatsächlich, was wir um uns herum sehen – was ich Ehrfurcht vor der Realität nenne.

Nehmen wir z. B. die Physik. Vor hundert Jahren erlebte die Physik die Umwälzungen der Quantenmechanik und der Relativitätstheorien, weil sich unser Realitätsbegriff geändert hatte. Wir sahen die Welt auf neue Weise. Davor hatte sich die klassische Physik nur mit alltäglichen Dingen befasst: Wir betrachteten bekannte Kräfte und sahen Gegenstände, sogar Atome, als einfache „Billardkugeln“, die herumrollten. Als wir begannen, das sehr Kleine und das sehr Schnelle genau anzusehen, wurden neue Theorien gebraucht. Atome sind nicht nur Billardkugeln, und wir mussten unser Weltbild überdenken.

Das Gleiche gilt für die Biologie. Wenn ich nur das Altern von Menschen, Hunden, Katzen und Kühen betrachte, dann altert eindeutig alles. Wenn wir aber tiefer in die Biologie eindringen, ist die Realität komplexer. Manches altert nicht. Die Frage ist, warum manche Zellen altern, andere dagegen nicht. Und warum altern manche Organismen schneller als andere? Es gibt Zeiten, in denen die Erhaltung von Zellen im Wesentlichen perfekt ist. Diese Zellen sind nicht unsterblich, aber sie altern nicht, und sie haben eine unbegrenzte Lebensdauer als Zellen. Wie formbar ist dieses Erhaltungsprogramm? Wie sich zeigt, können wir jetzt die Alterung von Zellen und Geweben zurücksetzen. Doch wie können wir unsere Erkenntnisse anwenden, um die gesunde Lebenszeit für Menschen zu verlängern?

„[Wir können] jetzt die Alterung von Zellen und Geweben zurücksetzen, aber wie können wir unsere Erkenntnisse anwenden, um die gesunde Lebensdauer für Menschen zu verlängern?“

DC Bei Fruchtfliegen und Rundwürmern wurden mehrere Gene entdeckt, die zur Alterung beitragen. Aber Sie erklären Alterung nicht mit Genen, sondern damit, wie Gene exprimiert sind – ein- oder ausgeschaltet –, und dies wird von der Länge der Telomere beeinflusst.

MF Jede Spezies hat Gene, die an der Alterung beteiligt sind, aber wie sie wirken, ist unterschiedlich, weil jede Spezies in ihrem eigenen Tempo altert. Vergleichen wir einen Hund und einen Menschen – wir haben ähnliche Gene, altern aber nicht gleich schnell. Aber wie dieses Tempo auch ist, der Mechanismus der Veränderung der Genexpression ist der entscheidende Faktor für das Altern. Wenn Telomere kürzer werden, ändert sich das Muster der Genexpression, und das bewirkt einen Verlust von Zellerhaltung, also Zellalterung. Alterung ist nicht so sehr eine Sache der Gene als vielmehr der veränderten Genexpression. Wenn wir älter werden, verringert sich allmählich die Expression von Genen, die für die Zellerhaltung verantwortlich sind, und die Entropie beginnt voranzuschreiten. Kein Wunder, dass wir altern.

Wenn wir altersbedingte Krankheiten betrachten, für die Alzheimer nur ein Beispiel ist, steht das Modell, das wir seit zwanzig Jahren propagieren – dass Telomere, epigenetische Veränderungen und Zellvergreisung der Schlüssel zum Verständnis der Alterung sind –, mit allen bekannten Daten in Einklang, und für andere Modelle trifft das nicht zu. Unser Modell ist insofern vollständig, als es alle altersbedingten Krankheiten beim Menschen aus pathologischer Sicht erklärt, und bisher hat es sich auch als prädikativ valide erwiesen. Als z. B. Eli Lilly letztes Jahr die klinischen Ergebnisse für Solanezumab (ein Alzheimer-Medikament) bekannt gab, hatten wir schon im Voraus gesagt, wie die Ergebnisse aussehen würden, und wir haben es genau getroffen. Das heißt noch nicht, dass wir recht haben, aber ein Modell zu haben, das korrekte Voraussagen bringt, ist ein gutes Zeichen.

DC Haben Sie einen Namen für Ihr Modell? Telomer-Alterungstheorie? Vergreisungstheorie?

MF Ich verstehe es als das epigenetische Alterungsmodell. Ich nenne es nicht Telomer-Alterungstheorie, weil das impliziert, dass Telomere die Alterung bewirken. Das sage ich absolut nicht. Mein Vorschlag ist, dass Telomere nur ein Bestandteil einer Alterungskaskade sind. Mich interessiert, den besten Interventionspunkt zu finden, um altersbedingten Krankheiten vorzubeugen und ihren Verlauf umzukehren. Telomere sind wahrscheinlich der effektivste Interventionspunkt, denn sie beeinflussen das epigenetische Muster der Genexpression bei allen Chromosomen.

Meine Analogie ist die folgende: Stellen Sie sich ein schnelles Motorboot vor, das über einen See fährt. Wir fahren ohne Probleme kreuz und quer über den See. Das ist genau unsere Normalität, wenn wir jung und gesund sind. Unter der Wasseroberfläche gibt es Felsen und Baumteile und Sandbänke, aber das Wasser steht hoch darüber, sodass sie verborgen sind. Das sind unsere verborgenen Gene – für hohes Cholesterin, ApoE4 [das Gen, das mit erhöhtem Alzheimer-Risiko verbunden ist], Bluthochdruck usw. Doch mit der Zeit sinkt der Wasserspiegel des Sees (die Telomere werden kürzer, und die Genexpression verändert sich); nun sind diese Risikofaktoren sichtbar. Woran liegt es dann, dass wir auf die Felsen auflaufen? Ist es der Felsen? Oder ist es der sinkende Wasserspiegel?

Die praktische Frage lautet: Was kann man tun? Die meisten Menschen finden, man müsse die Felsen „in die Luft jagen“, d. h., das Cholesterin behandeln, das „schlechte“ Gen reparieren, den Blutdruck senken. Aber sowohl die Felsen als auch das Wasser sind wichtig; warum dann nicht einfach den Wasserspiegel wieder anheben? Das ist nicht nur machbar, sondern es wirkt gegen all die genetischen Probleme auf einmal. Das ist es, was Telomerase macht.

DC Bei der regenerativen Medizin bewirkt diese Idee anscheinend weniger zelluläre Rückschübe, als wenn man an den Genen ansetzt oder versucht, Zellen durch künstlich veränderte Stammzellen zu ersetzen. Die Idee ist also, nicht die Felsen auszuhöhlen oder den See zu ersetzen, sondern nur, den Wasserstand im See hoch zu halten.

MF Ja. Wenn man einen bestimmten Felsen hat, der nach oben ragt und eine erkennbare Gefahr ist, etwa Sichelzellenanämie, ist der Wasserstand nicht das Hauptproblem. Aber bei altersbedingten Krankheiten ist es nicht der Fels, sondern der Wasserstand. Es ist also eine praktische Frage, was zu tun ist. Im Fall einer genetischen Erkrankung wie der Sichelzellenanämie muss man den Felsen in Angriff nehmen; aber im Fall altersbedingter Krankheiten füllt man den See auf.

Man könnte dafür plädieren, dies in Angriff zu nehmen und jedes einzelne Gen zu verändern, aber im Fall der altersbedingten Krankheiten mit ihrer ganzen Bandbreite hat man es mit Tausenden von Genen zu tun. Wenn man versucht, auf einer Ebene unterhalb der Gene zu intervenieren, kann man jedes der verschiedenen Proteine ansteuern, z. B. Beta-Amyloid oder Tau im Fall von Alzheimer. Oder im Fall einer Herzkrankheit kann man Patienten mit Stents, Statinen und sogar Herztransplantationen behandeln. Diese Methoden sind nicht nur kostspielig (und hinzu kommen Komplikationen und Nebenwirkungen), sie tun auch nichts für die zugrunde liegende Pathologie auf epigenetischer Ebene. Die Frage ist, wo genau der effektivste klinische Interventionspunkt zu finden ist. Wo bekommt man den größten Rums für sein Geld? Die Antwort ist das Telomer.

Aber verwechseln Sie Telomer nicht mit Alterung. Das Telomer ist nicht die Ursache der Alterung; es ist einfach der effektivste Ansatzpunkt, um altersbedingte Krankheiten zu heilen. Wir haben hier wirklich eine Theorie der Alterung, nicht nur der Telomere. Noch wichtiger: Eine ordentliche Alterungstheorie muss man testen können. Bei vielen angeblichen Alterungstheorien ist das nicht möglich; das sind Philosophien des Alterns. Aber wenn es Naturwissenschaft sein soll, muss man es testen können. Unsere Theorie steht nicht nur in Einklang mit allem, was wir über Alterung und Krankheit wissen – sie ist praktisch und durch klinische Versuche nachprüfbar.

„Eine ordentliche Alterungstheorie muss man testen können. Bei vielen angeblichen Alterungstheorien ist das nicht möglich; das sind Philosophien des Alterns.“

DC Wie passt die Publikation der Molekularbiologin María Blasco zu der Gründung von Telocyte?

MF Wir wussten vor 18 Jahren, dass wir die Alterung menschlicher Zellen umkehren können. Zellen in Gewebekulturen setzten ihre Profile der Genexpression zurück, wenn ihre Telomere in einen jugendlichen Zustand zurückversetzt wurden. Geron [ein Biopharma-Unternehmen] hat dies kurz darauf mit menschlichen Geweben gemacht. Natürlich sind wir Organismen; deshalb ist die primäre Frage, ob wir die Alterung bei Tieren und Menschen umkehren können, nicht nur bei Zellen und Geweben. Vor einigen Jahren hat [Ronald] DePinho die Keimbahn von Mäusen korrigiert, um die Telomerase zu aktivieren. Das war eine faszinierende Technik, die man aber nicht bei menschlichen Patienten anwenden konnte.

María Blasco hat eine Technik benutzt, die man direkt beim Menschen anwenden konnte. Wir verwenden genau diese Herangehensweise bei unserem Protokoll mit der FDA [Food and Drug Administration, die US-Zulassungsbehörde für Medikamente], und nächstes Jahr beginnen wir mit klinischen Versuchen am Menschen.

DC Was geschieht bei diesen Versuchen?

MF Wenn es so läuft, wie derzeit geplant – denn zwischen jetzt und dann kann es natürlich Änderungen geben –, werden zwölf Patienten mit mittelschwerer Alzheimer-Erkrankung teilnehmen. Das allein unterscheidet sich schon sehr von dem, was alle anderen weltweit tun; sie alle haben Frühstadien von Alzheimer im Blick, denn sie hoffen nur, den Krankheitsverlauf zu verlangsamen. Sie glauben nicht, dass sie ihn tatsächlich stoppen können. Wir schon.

Unsere Erprobung an Menschen wird wahrscheinlich in Kansas City durchgeführt werden, am Alzheimer’s Disease Center der University of Kansas. Wir werden ein Virus injizieren, das ein normales menschliches Gen für Telomerase trägt. Innerhalb von ein, zwei Monaten sollten wir die Länge der Telomere zurücksetzen und eine klinische Besserung nachweisen. Die Erprobungsphase dauert sechs Monate.

DC Elizabeth Parrish, die Leiterin eines anderen Biotech-Unternehmens, hat sich tatsächlich selbst einer Telomerase-Gentherapie unterzogen. Sie hat kein Alzheimer, aber sie wollte anhand der Protokolle ihres Unternehmens die Verlängerung der Telomere testen. Glauben Sie, dass das hilfreich ist, um Gentherapien zu Patienten zu bringen?

MF Das wirft die Frage des Mitgefühls auf, die schwer zu beantworten ist. Wenn Sie die FDA ignorieren, können Sie einen Menschen für eine Million Dollar behandeln, aber dafür müssen Sie nach Kolumbien und Bali gehen, wo es keine Beaufsichtigung durch die FDA oder regulatorische Vorschriften gibt. Wenn es funktioniert, werden die FDA, der NHS [National Health Service, britische Gesundheitsbehörde], die American Medical Association [US-Ärzteverband], Ärzte, Krankenhäuser und Krankenversicherungen Ihnen die Ergebnisse nicht abnehmen, weil die Glaubwürdigkeit fehlt.

Wenn ich die FDA ignoriere, dann kann ich diese Behandlung den wenigen anbieten, die für die eine Behandlung mehrere Million Dollar aufbringen und nach Bali fliegen können. Durchlaufe ich aber sorgfältig die anerkannten FDA-Erprobungsverfahren, dann dauert es mindestens zwei Jahre, um nachzuweisen, dass wir Alzheimer heilen können – das ist eine lange Wartezeit. Aber wir können alle behandeln, und zwar langfristig zu weit geringeren Kosten. Uns kommt es auf Glaubwürdigkeit an; wir wollen nicht, dass wir etwas übersehen oder jemand sagt, unsere Ergebnisse seien nicht glaubhaft. Das mag jemand sagen, weil er nicht glaubt, dass wir es schaffen, aber wir wollen nicht, dass man es sagt, weil wir die FDA ignoriert oder unsere Erprobung in Kolumbien gemacht haben. Kurz: Wir wollen es korrekt machen, und wir nehmen es mit der Sicherheit ebenso genau wie mit der Wirksamkeit.

Der Vorteil für uns ist, weltweite Glaubwürdigkeit zu haben (das bedeutet Akzeptanz von den großen Gesundheitssystemen, Versicherern und Patienten). Der Nachteil ist, dass jetzt Patienten an der Alzheimer-Krankheit sterben, und niemand von uns will Verzögerungen, bis wir sie heilen können. Man kann weniger Patienten für mehr Geld schnell behandeln, oder man kann weit mehr Patienten für weniger Geld behandeln, aber es dauert zwei Jahre länger, bis es so weit ist.

Welche Vorgehensweise ist nun richtig? Ich weiß es nicht, aber ich weiß, was wir tun werden: Wir gehen den Weg mit der FDA, wir werden Gewissheit haben, dass es sicher ist, und wir werden die Alzheimersche Krankheit heilen. Aber ich will auch keine Steine werfen.

„Ich weiß, was wir tun werden: Wir gehen den Weg mit der FDA, wir werden Gewissheit haben, dass es sicher ist, und wir werden die Alzheimersche Krankheit heilen.“

DC Der schwierige und kostspielige Teil ist, ein Viruspartikel zu erschaffen, das das Gen zu den richtigen Zellen bringt – den Gliazellen des Gehirns?

MF Kompliziert ist alles, aber das ist im Wesentlichen der Plan, ja. Der Prozess, es in Gang zu bringen, ist der große Kostenfaktor. Stellen Sie sich vor, ich wollte mit nichts anfangen, das erste iPhone zu bauen; es würde ein Heidengeld kosten. Aber jetzt, bei solchen Stückzahlen, liegen die tatsächlichen Herstellungskosten knapp über 200 Dollar – auch wenn der Verkaufspreis ein Vielfaches davon ist.

Ein therapeutisches Virus herzustellen, folgt dem gleichen Muster. Für unsere zwölf Patienten wird es zwei Millionen Dollar kosten. Aber selbst das ist weniger als die Kosten einer mehrjährigen Behandlung von Alzheimer-Patienten im Pflegeheim, und sobald wir die Anfangsphase hinter uns haben, werden die Kosten fallen. Die beste Schätzung liegt jetzt – ohne Berücksichtigung der Kostensenkungen durch höhere Fallzahlen und bessere Techniken – bei etwa 40 000 Dollar pro Patient für diese Behandlung. Das ist nicht schlecht für die Heilung von Alzheimer verglichen mit der Pflege von Alzheimer-Patienten, die sich auf rund 100 000 Dollar im Jahr beläuft – und Alzheimer-Patienten brauchen diese teure Pflege in der Regel über mehrere Jahre. Es wird weit billiger für uns sein, Alzheimer zu heilen, als zuzusehen, wie Menschen in Pflegeheimen zugrunde gehen. Noch besser: Die Kosten fallen mit steigenden Fallzahlen. Es ist weit billiger pro Patient, wenn wir zwölf Millionen statt zwölf Patienten behandeln, und am Ende werden die Kosten viel geringer sein, als Sie sich vielleicht vorstellen.

Ich denke, was wir tun, hat mehr Potenzial als das, was mit Stammzellen gemacht wird. Meine ersten Artikel darüber habe ich vor über 20 Jahren (1997) im JAMA [Journal of the American Medical Association] geschrieben. Wenn wir richtig liegen, meine ich, dass zwei Dinge geschehen werden. Erstens, wir werden die meisten altersbedingten Krankheiten beim Menschen im Wesentlichen ausmerzen können – d. h. verhindern oder heilen. Und zweitens, diese Vorgehensweise wird die Kosten des Gesundheitswesens weltweit um 95 % senken.

DC Und die emotionalen Kosten, die Leiden, die man verhindern könnte, sind unbezifferbar.

MF Ja. Ich nenne Alzheimer die Krankheit, die Seelen stiehlt. Ich glaube, wir können einige dieser Seelen zurückgeben.

„Ich nenne Alzheimer die Krankheit, die Seelen stiehlt. Ich glaube, wir können einige dieser Seelen zurückgeben.“

DC Das Negative, das die meisten bemerken, ist der Zusammenhang zwischen Telomerase und Krebszellen. Vor zwanzig Jahren haben Sie geschrieben, Telomerase verursache keine malignen Veränderungen – die Entartung normaler Zellen zu Krebszellen. Trifft das noch zu?

MF Das trifft noch zu, aber hier wird es äußerst kompliziert. Es ist klar, dass Telomerase keinen Krebs verursacht. Andererseits kann Telomerase Krebs unter bestimmten Umständen ermöglichen.

Stellen Sie sich ein sehr langes Telomer und ein ganz kurzes Telomer vor. In Zellen mit langen Telomeren findet eine sehr aktive DNS-Reparatur statt, und so verhindern sie ständig ein Entarten. Zellen, die ihre Telomere eingebüßt haben, reparieren ihre DNS nicht, aber sie teilen sich auch nicht; sie vergreisen und sind somit kein großes Risiko. Das Krebsrisiko kommt kurz vor der Vergreisung der Zelle, wenn die Reparatur langsam ist, die Zelle sich aber noch teilt. Was wir tun möchten, ist, das Telomer zurücksetzen, sodass es nicht mehr in dieser hochriskanten Zone ist. Man sollte das Telomer nicht nur um ein winziges Stück wieder verlängern – bis zu dem Punkt, wo die Zelle sich noch teilt, aber die Reparatur stark heruntergeregelt ist. Etwa 92 % der klinischen Krebszellen haben Telomere, die gerade noch lang genug sind, um Teilung und Wachstum zu ermöglichen, aber nicht lang genug, um die DNS-Reparatur hochzuregeln. Das ist das Problem.

Ich glaube, wir können Krebs mithilfe von Telomerase tatsächlich heilen oder verhindern. Es gibt vier Familien von DNS-Reparaturmechanismen, und jede wird heruntergeregelt, wenn das Telomer kürzer wird. Wir können sie hochregeln, wenn wir die Telomere verlängern; das macht es leichter für die Zelle, Fehler und Schäden zu reparieren.

DC Das würde unsere Vorgehensweise auf eine Weise verändern, die an ein Wunder grenzt. Fühlen Sie sich manchmal wie der Mann, der sagte, Kranke zur Ader zu lassen, sei keine gute Idee?

MF Ja. Ich habe früher als Berater im Bereich globale Gesundheitsdaten und Standardisierung der Gesundheitsversorgung gearbeitet. Standardisierung ist gut, aber wenn sich Standards nicht weiterentwickelten, wären wir noch beim Aderlass. Man muss Innovation und Veränderung zulassen.

Die meisten Menschen können mit Telomerasetherapie noch immer nichts anfangen. Sie denken weiterhin, dass Altern „eben passiert“, dass jeder „Rost ansetzt“; sie denken, Alterung sei einfach das Wirken von Entropie. Wenn es um das Alter geht, fragen sie: Was kann man schließlich erwarten? Aber so simpel ist die Natur nicht; die Natur ist viel interessanter. Alterung ist ein weit komplexeres Phänomen, als die meisten Menschen begreifen, und unsere Intervention ist deshalb ein bemerkenswert innovativer Ansatz. Wie ich oft sage: Alle sind für Innovation und Vielfalt – bis jemand innovativ oder anders ist.

Elizabeth Blackburn hat ein Buch über Telomere geschrieben [Die Entschlüsselung des Alterns: Der Telomer-Effekt]. Sie hat vor rund acht Jahren den Nobelpreis für ihre Arbeit über Telomere erhalten, und sie hat ihn wirklich verdient. Doch was sie getan hat, entspricht in etwa der Kristallografie des Poliovirus, die dessen Form und Kernproteine beschrieb. Das sind nützliche Informationen, aber nicht so nützlich, wie etwas zu finden, das gegen Polio wirkt. Sie ist eine sehr gute Naturwissenschaftlerin, aber sie sieht den Wert von Telomerase für die Bekämpfung von Krankheiten nicht. Für sie ist Telomerase ein Marker für Alterung, für mich ein Interventionspunkt.

Es ist, wie wenn Schiffbrüchige auf einer öden Insel eine Metallstruktur entdecken – sie messen sie genau aus und kommen zu dem Schluss, dass sie gut dafür ist, Schatten zu haben, Kleidung zum Trocknen darauf zu legen oder bei Regen hineinzugehen. Aber ich sehe, dass das tatsächlich ein Flugzeug ist, das wir starten könnten, um von der Insel wegzufliegen.