Cómo revertir el envejecimiento

DCEn estos días vemos un creciente interés en la medicina regenerativa: células madre, terapia génica, ingeniería genética. ¿Es por los nacidos en la época de posguerra, que ahora están envejeciendo? Hay mucho dinero y poder en esta burbuja de gente senescente.

MFTal vez, pero también es cierto que envejecer no es nuevo. La gente siempre ha envejecido y ha tenido la enfermedad de Alzheimer, artritis y osteoporosis; pero hace miles de años no había tantos. Siempre ha habido quienes han vivido hasta cien años, pero ahora hay más de ellos, por lo cual las enfermedades en relación con la edad se han vuelto un problema más acuciante.

En los Estados Unidos, en los años cincuenta la polio proliferaba, pero no tanto así en el Reino Unido ni en muchas otras partes del mundo. El hecho de que sucediera en un país muy desarrollado y con tanto dinero la convirtió en un problema increíblemente apremiante. Así que aquí surgió la March of Dimes y se creó la vacuna que erradicó la enfermedad.

Encontré algunas proyecciones para la rehabilitación de la polio en los años cincuenta —por cuidados, aparatos ortopédicos, pulmotores— que predecían que para el año 2000 los costos equivaldrían al producto nacional bruto. Eso no sucedió. Ahora nos preocupa lo mismo en relación con la enfermedad de Alzheimer. Y yo sugiero que tampoco ocurrirá, pero solo si logramos algunos progresos.

DCLas teorías sobre la duración de la vida han cambiado drásticamente, desde ideas acerca de la inmortalidad de las células hasta los modelos actuales de envejecimiento a causa del desgaste. Creo que, según su opinión, hay una batalla entre los procesos degenerativo y regenerativo, y que el envejecimiento es el proceso de perder esa batalla.

MFEn esencia, eso es correcto, pero algunos dicen que el envejecimiento es solo cuestión de entropía, meramente desgaste, lo cual es simplista. Habría que explicar por qué los perros tienen siete veces la entropía que nosotros tenemos. El envejecimiento no es solo entropía; es entropía frente a mantenimiento; es el equilibrio entre ambos. Eso tiene sentido; explica realmente lo que vemos a nuestro alrededor, lo que yo llamo «reverencia por la realidad».

Consideremos la física, por ejemplo. Hace un siglo, los físicos pasaron por las revoluciones de la mecánica cuántica y la relatividad porque nuestro concepto de la realidad cambió. Vimos el mundo de una manera nueva. Antes de eso, la física tradicional había sido solo sobre cosas cotidianas: observábamos fuerzas conocidas y veíamos objetos, incluso átomos, como simples «bolas de billar» rodando por ahí. Al comenzar a mirar detenidamente lo muy pequeño y lo muy rápido, se necesitaron nuevas teorías. Los átomos no eran meramente bolas de billar; teníamos que reevaluar nuestra visión del mundo.

Lo mismo ocurre en lo que respecta a la biología. Si solo observamos el envejecimiento en la gente, los perros, los gatos y las vacas… evidentemente, todo envejece. Pero si examinamos la biología con mayor profundidad, la realidad es más compleja. Hay cosas que no envejecen. La pregunta es ¿por qué hay células que envejecen, cuando otras no lo hacen? ¿Y por qué algunos organismos envejecen más rápido que otros? Hay momentos cuando el mantenimiento celular es esencialmente perfecto. Esas células no son inmortales, pero no envejecen, y tienen una duración de vida indefinida. ¿Cuán maleable es este programa de mantenimiento? Según parece, podemos ahora reajustar el proceso de envejecimiento en células y tejidos, pero ¿cómo podemos aplicar nuestro conocimiento para extender la duración de la vida humana sana?

«Podemos ahora reajustar el proceso de envejecimiento en células y tejidos, pero ¿cómo podemos aplicar nuestro conocimiento para extender la duración de la vida humana sana?»

DCSe han descubierto varios genes en relación con el envejecimiento en moscas de la fruta y gusanos redondos. Pero su explicación del envejecimiento no radica en los genes sino en cómo estos se expresan —activados o desactivados—, lo cual depende de la longitud de los telómeros.

MFToda especie tiene genes en relación con el envejecimiento, pero cómo estos operan es diferente porque cada especie tiene su propio ritmo de envejecimiento. Comparemos un perro con un ser humano; tenemos genes similares, pero no envejecen al mismo ritmo. Sea cual fuere ese ritmo, el mecanismo de cambio de la expresión génica es el factor fundamental en el envejecimiento. El acortamiento de los telómeros produce un cambio de patrón de la expresión génica, y el resultado es pérdida del mantenimiento de la célula y envejecimiento. El envejecimiento no es tanto una cuestión de genes como de cambio de expresión génica. A medida que envejecemos, gradualmente reducimos la expresión génica encargada del mantenimiento de las células, y la entropía comienza a tomar la delantera. No es de sorprenderse que envejezcamos.

Cuando examinamos las enfermedades relacionadas con la edad (la de Alzheimer es solo un ejemplo), el modelo que hemos venido promulgando por veinte años —la idea de que los telómeros, los cambios epigenéticos y la senescencia celular constituyen la clave para entender el envejecimiento— está en consonancia con todos los datos conocidos, cosa que no ocurre con otros modelos. Nuestro modelo es completo en el sentido de que explica todas las enfermedades relacionadas con la edad desde una perspectiva patológica, y hasta ahora ha sido predeciblemente válido también. Por ejemplo, el año pasado, cuando Eli Lilly anunció sus resultados clínicos de Solanezumab (un fármaco para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer), nosotros predijimos antes de tiempo cómo se verían los datos, y acertamos. Eso no significa que tenemos razón, pero tener un modelo que predice correctamente es una buena señal.

DC¿Tiene un nombre para su modelo? ¿Teoría telomérica del envejecimiento? ¿Teoría senescente?

MF Lo considero un modelo epigenético del envejecimiento. No lo llamo Teoría telomérica del envejecimiento porque eso implica que los telómeros causan el envejecimiento. No estoy diciendo eso en absoluto. Sugiero que los telómeros son solo una porción de la cascada del envejecimiento. Me interesa encontrar el mejor punto de intervención para prevenir y revertir las enfermedades relacionadas con la edad. Es probable que los telómeros constituyan el punto determinado de intervención más eficaz, porque afectan el patrón epigenético de la expresión génica en todos los cromosomas.

He aquí mi analogía: Pensemos en una lancha de alta velocidad cruzando un lago.  Viajamos de un lado a otro del lago sin problemas. Eso es la vida cotidiana cuando somos jóvenes y estamos sanos. Bajo la superficie hay rocas, palos y bancos de arena, solo que el agua está alta por encima de ellos, manteniéndolos ocultos. Esos son nuestros genes ocultos para el colesterol alto, el ApoE4 (el gen asociado con el riesgo creciente de padecer la enfermedad de Alzheimer), la hipertensión, etc. Pero, a medida que pasa el tiempo y baja el nivel del agua del lago (mientras los telómeros se acortan y la expresión génica cambia), esos peligros quedan expuestos. Entonces, ¿qué causa que nos demos contra las rocas? ¿Es la roca? ¿O el descenso del nivel del agua?

La pregunta práctica es ¿qué se puede hacer al respecto? La mayoría de la gente convendría en que se necesitaría «hacer volar» las rocas, o sea, tratar el colesterol, reparar el gen «malo», bajar la presión arterial. Pero, siendo que las rocas y el agua son igualmente importantes, ¿por qué no mejor subir el nivel del agua de nuevo? No solo esto es factible, sino que trata todos los problemas genéticos al mismo tiempo. Esto es lo que hace la telomerasa.

DCEn términos de medicina regenerativa, esa idea parece crear menos retroceso celular que atacar los genes o intentar reemplazar las células con células madre modificadas. Así que la idea no es excavar las rocas o reemplazar el lago, sino mantener el lago lleno.

MF Sí. Ahora, si se encuentra una roca en particular que sobresale y es claramente un peligro (como por ejemplo, la anemia falciforme), el nivel del agua del lago no es el problema principal. Pero en lo que respecta a las enfermedades relacionadas con la edad, el problema no es la roca, sino el nivel del agua. Así que, se trata de una cuestión práctica sobre qué hacer. En el caso de una enfermedad  genética como la anemia falciforme, hay que lidiar con la roca; pero en casos de enfermedades relacionadas con la edad, hay que restablecer el nivel del agua del lago.

Podría darse el caso de intentar alterar todos y cada uno de los genes, pero en lo que respecta a toda la serie de enfermedades relacionadas con la edad, se trata de miles de genes. Si se quiere intervenir  «corriente abajo» (en secuencia abajo) más allá de los genes, se puede apuntar a cada una de las varias proteínas, como la beta amiloide o tau en el caso de la enfermedad de Alzheimer. O, en casos de enfermedades cardíacas, se puede tratar a los pacientes con endoprótesis, estatinas e incluso trasplantes de corazón. Estos métodos no son solo caros (y conllevan posibles complicaciones y efectos secundarios), sino que no tratan la patología subyacente a nivel epigenético. La pregunta es, ¿dónde se encuentra el punto determinante más eficaz para la intervención clínica? ¿Dónde se obtienen los mejores resultados? La respuesta es: los telómeros.

Pero, no hay que confundir el telómero con el envejecimiento. El telómero no causa el envejecimiento; solo constituye el lugar más eficaz para curar las enfermedades relacionadas con la edad. Esta realmente es una teoría del envejecimiento, no meramente de los telómeros. Y lo que es más importante aún: una teoría adecuada del envejecimiento tiene que ser comprobable. Muchas de las llamadas teorías del envejecimiento no lo son; son filosofías acerca del envejecimiento. Para llamarlas ciencia, deben ser comprobables. Nuestra teoría no solo es coherente con todo lo que sabemos sobre el envejecimiento y la enfermedad, sino que es práctica y clínicamente comprobable.

«Una teoría adecuada del envejecimiento tiene que ser comprobable. Muchas de las llamadas teorías del envejecimiento no lo son; son filosofías acerca del envejecimiento».

DC¿Cómo encaja el trabajo de la bióloga molecular María Blasco en la fundación de Telocyte?

MFDieciocho años atrás, sabíamos que podríamos revertir el envejecimiento en las células humanas. Las células en cultivos de tejido reiniciarían sus perfiles de expresión génica cuando sus telómeros se restauraran a un estado joven. Geron [una compañía biofarmacéutica] hizo esto con tejidos humanos poco tiempo después. Por supuesto, nosotros somos organismos, así que la cuestión principal es si podemos revertir el envejecimiento no solo en células y tejidos, sino en animales y seres humanos. Hace unos años, [Ronald] DePinho editó la línea germinal de ratones para activar la telomerasa. Fue una estrategia fascinante, pero no una técnica que podríamos usar con pacientes humanos.

María Blasco usó una técnica que se podría aplicar directamente a seres humanos. Nosotros usamos este mismo planteamiento básico en nuestro protocolo con la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos [FDA, por sus siglas en inglés], y el año que viene estaremos comenzando nuestros ensayos en humanos.

DC¿Qué pasará en este ensayo?

MFSi va como actualmente lo planeamos —porque, naturalmente, podría haber cambios de aquí a entonces— habrá 12 pacientes con la enfermedad de Alzheimer moderada. Esto en sí es muy diferente de lo que los demás en todo el mundo están haciendo; todos buscan casos leves (etapa inicial, temprana) de Alzheimer, porque esperan meramente ralentizar la enfermedad. No creen que realmente puedan detenerla o revertirla. Nosotros sí lo creemos.

Es probable que nuestro ensayo en humanos se lleve a cabo en Kansas City, en el Centro para la Enfermedad de Alzheimer de la Facultad de Medicina de la Universidad de Kansas. Inyectaremos un virus que porte un gen humano normal para la telomerasa. Tenemos que restablecer la longitud de los telómeros y demostrar mejoría clínica en uno o dos meses. Es un ensayo de seis meses.

DCDe hecho, Elizabeth Parrish, jefa de otra compañía biotecnológica, se sometió en persona a una terapia génica de telomerasa. Ella no tiene la enfermedad de Alzheimer, pero quería probar por sí misma la aseveración en relación con la prolongación de los telómeros, usando los protocolos de su empresa. ¿Cree usted que esto ayuda en cuanto a conseguir terapias génicas para pacientes?

MFEsto plantea una cuestión de compasión sobre la que no es fácil responder. Si uno pasa por alto la FDA, puede tratar a una persona por un millón de dólares, pero para eso tiene que ir a Colombia y Bali, donde no hay supervisión de la FDA ni imposiciones reglamentarias. Si funciona, la FDA, el  Servicio Nacional de Salud del Reino Unido (NHS, por sus siglas en inglés), la Asociación Médica Estadounidense (AMA, por sus siglas en inglés), los médicos, los hospitales y las compañías de seguro no creerán los resultados porque carecen de credibilidad.

Si paso por alto a la FDA, puedo ofrecer este tratamiento a las poquísimas personas que pueden pagar varios millones de dólares y volar a Bali para un solo tratamiento. Por otro lado, si sigo cuidadosamente con los ensayos aceptados por la FDA, tomará por lo menos dos años demostrar que podemos curar la enfermedad de Alzheimer, lo cual es mucho tiempo para esperar. Pero podremos tratar a todos, y a la larga, a mucho menor costo. Insistimos en la credibilidad; no queremos omitir nada ni que alguien pueda decir que nuestros resultados no son creíbles. Puede que lo digan porque no crean que podamos hacerlo, pero no queremos que lo digan porque pasamos por alto a la FDA o hicimos nuestros ensayos en Colombia. En suma, queremos hacerlo bien, y queremos estar seguros tanto de la inocuidad como de la eficacia del producto.

La ventaja para nosotros es contar con la credibilidad mundial (entendiéndose por tal la aceptación de los principales sistemas de atención médica, compañías de seguros y pacientes). La desventaja es que los pacientes están falleciendo a causa de la enfermedad de Alzheimer, y ninguno de nosotros quiere ver demoras en cuanto a encontrar una cura. Uno puede tratar rápidamente menos pacientes por más dinero, o tratar muchísimos más pacientes por menos dinero, pero llegar a esto toma dos años más.

Entonces, ¿cuál es el planteamiento correcto? No sé; pero sé lo que vamos a hacer: vamos a seguir a través de la FDA, vamos a asegurarnos de que el tratamiento sea inocuo y vamos a curar la enfermedad de Alzheimer. Pero tampoco quiero apedrear a nadie.

«Sé lo que vamos a hacer: vamos a seguir a través de la FDA, vamos a asegurarnos de que el tratamiento sea inocuo y vamos a curar la enfermedad de Alzheimer».

DC¿La parte complicada y cara de esto es construir una partícula de virus que entregue el gen a las células adecuadas, las células gliales del cerebro?

MFTodo es complicado, pero sí, ese es el plan básico. El proceso de preparación es lo enormemente costoso. Imagínese si yo quisiera construir el primer iPhone desde cero; costaría una tonelada de dinero. Pero ahora, con semejante volumen, el costo real de hacer uno es de poco más de doscientos dólares, aunque el precio comercial sea varias veces mayor.

Crear un virus terapéutico sigue el mismo patrón. Para nuestros doce pacientes, costará dos millones de dólares. Pero aun ese costo es menor que el de tratar a los pacientes de Alzheimer en centros geriátricos por algunos años, y ese costo disminuirá una vez que pasemos la fase inicial. El mejor cálculo en este momento, sin considerar la disminución de los costos debido al volumen o a las técnicas mejoradas, es de alrededor de cuarenta mil dólares por paciente para este tratamiento. No está mal para curarse de la enfermedad de Alzheimer. Compare esa suma a la de la atención al paciente afectado de Alzheimer —que ronda en torno a los cien mil dólares por año—, y tenga en cuenta que los pacientes de Alzheimer suelen pasar varios años necesitando ese tipo de tratamiento caro. Será mucho más barato para nosotros curar la enfermedad de Alzheimer que ver a la gente viniéndose abajo en los centros geriátricos. Mejor aún: el costo disminuye a medida que aumenta el volumen. Para nosotros, es mucho más barato (por paciente) tratar doce millones de pacientes que tratar doce pacientes, y el costo final será mucho menor de lo que se pudiera imaginar.

Creo que hay un mayor potencial para lo que estamos haciendo que para lo que sucede con las células madre. Escribí los primeros artículos sobre esto hace veinte años (en 1997) en JAMA [Journal of the American Medical Association]. Si estamos en lo cierto, pienso que van a ocurrir dos cosas. Una, que podremos, esencialmente, eliminar —o sea, prevenir o curar— la mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad; y dos, que este planteamiento reducirá en 95% los costos mundiales relacionados con la atención médica.

DCY el sufrimiento y los costos emocionales que se podrían evitar son incalculables.

MFSí. Yo llamo al Alzheimer, la enfermedad que roba almas. Creo que podemos devolver siquiera algunas de esas almas.

«Yo llamo al Alzheimer, la enfermedad que roba almas. Creo que podemos devolver siquiera algunas de esas almas».

DCLa desventaja que la mayoría de la gente nota es que la telomerasa se asocia con las células cancerosas. Hace veinte años, usted escribió que la telomerasa no causa transformaciones malignas: la conversión de células normales a células cancerosas. ¿Todavía es cierto eso?

MFSí, lo es; pero se vuelve tremendamente complicado. Es claro que la telomerasa no causa cáncer. Por otra parte, bajo ciertas circunstancias, la telomerasa puede propiciar el cáncer.

Imagínese un telómero muy largo y un telómero realmente corto. Las células con telómeros largos tienen muy activa la reparación del ADN, de ahí que continuamente previenen neoplasias malignas. Las células que han perdido sus telómeros no están reparando su ADN, pero tampoco se están dividiendo; son senescentes, así que no suponen mayor riesgo. El riesgo de cáncer surge junto antes del comienzo del envejecimiento de la célula, cuando la reparación es lenta pero la célula aún se está dividiendo. Lo que querríamos hacer es restablecer el telómero para que sea más largo en esta zona de alto riesgo. No se quiere solo alargar de vuelta el telómero apenas un poquito, al punto donde todavía se efectúa la división de la célula, sino donde la reparación es regulada negativamente por disminución (rechazada). En ensayos clínicos, alrededor de noventaidós por ciento de las células cancerosas tienen telómeros con longitud suficiente para sostener la división y el crecimiento, pero no la longitud suficiente para optimizar la reparación del ADN. Ese es el problema.

Pienso que podemos usar la telomerasa para realmente curar o prevenir el cáncer. Hay cuatro familias de mecanismos para reparar el ADN, y cada una de ellas se regula por disminución (regulación negativa) al acortarse los telómeros. Podemos optimizarlos si alargamos los telómeros, facilitando a las células reparar errores y daños.

DCEsto sería un cambio casi milagroso en cómo hacemos las cosas. ¿Se siente a veces como el que dijo que la sangría era una mala idea?

MFSí. Yo solía hacer consultoría sobre registros de salud mundiales y la estandarización de la atención médica. La estandarización es buena, pero si los estándares no progresaran, todavía estaríamos desangrándonos. Hay que dar lugar a la innovación y el cambio.

La mayoría de la gente aún no puede darle mayor importancia a la terapia de la telomerasa. Todavía creen que la edad «simplemente llega», todo el mundo «se oxida»; piensan que envejecer es, simplemente, la entropía en la práctica. Después de todo, piensan, cuando de envejecer se trata, ¿qué se puede esperar? Pero la naturaleza no es tan simple; es mucho más interesante que eso. El envejecimiento es un fenómeno mucho más complejo de lo que la mayoría de la gente cree, y por lo tanto, nuestra intervención es una estrategia notablemente innovadora. Como suelo decir, todo el mundo está a favor de la innovación y la diversidad, a menos que sea uno el innovador o diverso.

Hay un libro sobre telómeros [The Telomere Effect], escrito por Elizabeth Blackburn. Hace unos ocho años, ella obtuvo el premio Nobel por su trabajo sobre los telómeros; y bien lo mereció. Pero lo que hizo fue algo así como la cristalografía del virus de la polio, que describía su forma y proteínas esenciales.  Se trata de una información útil, pero no tan útil como encontrar algo que detenga la polio. Ella es una científica muy buena, pero no ve el valor de la telomerasa para detener la enfermedad. Para ella, es un indicador del envejecimiento; para mí, es el punto de intervención.

Es como si unos náufragos, en una isla desierta, descubrieran una estructura de metal, la midieran cuidadosamente y decidieran que resulta un buen lugar para obtener algo de sombra, poner la ropa a secar o entrar en él para protegerse de la lluvia; pero yo viera que —en realidad— es un avión que podríamos poner en marcha para salir volando de la isla.